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产品应用 医药与农药中间体 三氟碘甲烷CF3I作为三氟甲基源合成各药物关键中间体

三氟碘甲烷CF3I作为三氟甲基源合成各药物关键中间体

2022-02-24 72

三氟甲基具有强吸电子性、亲脂性以及含有稳定的C-F 键,在药物分子中引入三氟甲基可以有效延长其在生物体内的作用时间, 增强代谢稳定性; 同时三氟甲基的引入通常会增加药物分子的脂溶性, 从而有助于药物分子在生物体内的吸收、传递和扩散。因此含三氟甲基的化合物已在医药领域得到广泛应用。如治疗精神抑郁的药物百忧解、治疗关节炎的药物西乐葆和治疗II型糖尿病的药物捷诺维、抗癌药索拉非尼(Sorafenib tosylate)、抗抑郁药氟西汀(Fluoxetine) 等都含有三氟甲基,结构式如图1所示。

图1. 医药领域的三氟甲基化合物

三氟甲基类化合物在许多治疗领域都留有足迹,例如,起麻醉作用的脂肪族化合物,还有吩噻嗪类镇定剂和止吐剂、苯并噻二嗪类利尿剂,以及一些未经过临床评估的抗组胺、抗平喘、抗疟疾、抗金黄色葡萄球菌等化合物。

三氟甲基类化合物可通过三氟甲基化反应得到,目前常用的三氟甲基化试剂可以TMSCF3、CF3SO2Na、Togni试剂、Umemoto试剂、BBDFA试剂、CF3I 等作为三氟甲基源。以CF3I 三氟碘甲烷为三氟甲基源,Tetsu Yamakawa的研究团队利用FeSO4、H2O2和二甲基亚砜(DMSO)组成的试剂,实现了以尿嘧啶和CF3I为原料工业化生产5-三氟甲基尿嘧啶的单步工艺。反应实例如下:

 

5-三氟甲基尿嘧啶(TFU)是合成抗癌药曲氟胸苷的关键中间体。曲氟胸苷是一种光谱性抗病毒药物,对单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒等有抑制作用,对HSV-I,HSV-II,CMV,水痘病毒及某些腺病毒也具有抑制作用[1]。

CF3I和FeSO4、H2O2、二甲基亚砜(DMSO)组成的试剂可以使各种碱基(尿嘧啶)三氟甲基化,可提供工业三氟甲基化工艺[2]。该方法以尿嘧啶和三氟碘甲烷(CF3I)为主要原料,一步三氟甲基化得到目标产物,反应路线短,但需要找合适的工艺条件才可实现工业化。三氟甲基修饰的尿嘧啶是一些抗癌药的关键中间体。反应路线如下:

药明康德新药开发有限公司发明了涉及5-三氟甲基尿嘧啶实用合成方法的专利。主要解决了5-三氟甲基尿嘧啶现有合成方法存在的合成步骤多或昂贵、原料过量使用导致成本高的技术问题。以尿嘧啶为原料,在氟硼酸环境下,以三氟碘甲烷,过氧化氢和硫酸铁水溶液加热反应就可以较高产率的得到5-三氟甲基尿嘧啶[3]。反应路线如下:

2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶可作为有用的医药中间体广泛用于各种含氟嘧啶类药物的制备[4]。其前体为5-三氟甲基嘧啶,进行氯代可得到该产物。

三氟碘甲烷作为三氟甲基化试剂,也可以不制成溶液,直接使用气体。可以用氩气、氨气、空气、氦气、氧气等气体稀释制成混合气体,制成三氟碘甲烷的摩尔比率为1—100%的混合气体使用。在密闭体系内实施反应或在开放体系中将三氟碘甲烷或或混合气体通过鼓泡导入反应溶液[5]。

铁化合物、三氟碘甲烷、亚砜类和过氧化物,还可含有酸组成的三氟甲基化试剂,可将各种有机物底物进行三氟甲基化,尤其可以有效的将具有烯胺部位的化合物、呋喃类、噻吩类、苯类进行三氟甲基化。作为具有烯胺部位的化合物,例如N-乙烯基内酰胺类、尿嘧啶类、假尿嘧啶类、胸腺嘧啶类、胞嘧啶类、腺嘌呤类、鸟嘌呤类、次黄嘌呤类、黄嘌呤类、吡唑类、吲哚类、吡咯类、三唑类、苯胺类、吡啶类、嘧啶类、吡嗪类等,得到各种含三氟甲基的嘌呤、嘧啶、吡啶及吡唑等重要药物中间体。

此方法得到的各医药中间体如下:

α,β-不饱和结构出现在许多重要药物合成中间体中,且α,β-不饱和醛及其衍生物的三氟甲基化产物在特定条件下可以水解生成具有活性的三氟甲基酮结构[6]。2009年Princeton大学的MacMillan研究团队在有机小分子催化剂和光催化剂催化下以CF3I为三氟甲基源将CF3-引入到了不对称醛的α-位上,反应路线如图2所示:

图2. 以CF3I为三氟甲基源将CF3-引入到了不对称醛的α-位上

三氟甲基酮在众多含三氟甲基的分子中,是一类尤其重要的化合物,作为多种酶的抑制剂,具有较强的生物活性;同时还是合成其他三氟甲基衍生物的重要中间体。

 

Ref.:

[1] 一种制备5-三氟甲基尿嘧啶的方法与流程。

[2] Trifluoromethylation of various aromatic compounds by CF3I in the presence of Fe(II) compound, H2O2 and dimethylsulfoxide. Tatsuhito Kino, Yu Nagase, Yuhki Ohtsuka, Kyoko Yamamoto, Daisuke Uraguchi, Kenji Tokuhisa and Tetsu Yamakawa. A Journal of Fluorine Chemistry 131 (2010) 98–105.

[3] 5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法,Patent CN200910057588.3,天津药明康德新药开发有限公司、上海药明康德新药开发有限公司。

[4] 一种含氟嘧啶类医药中间体2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成方法,Patent,CN108503592 A。

[5] 三氟甲基化用反应试剂,Patent, WO2008/056677,财团法人相模中央化学研究所,东曹氟技术株式会社。

[6] 可见光催化α,β-不饱和醛及其衍生物的三氟甲基化反应。